السر الذي يجعل الدواء يحدث تأثير منبه للكولين أو تأثير مضاد للكولين :

ان كشف هذا السر سوف يبرز لنا الدور العظيم الذي تقوم به الصيدلة كجندي مجهول في السعي الدائم لاكتشاف وتطوير الأدوية المنقذة للبشرية

التأثير المنبه للكولين :
ليكون الدواء منبها للكولين يجب أن يكون مشابها للأستيل كولين في البنية ليرتبط على نفس مستقبلاته لذلك فان الأدوية المنبهة للكولين  جميعا تشترك بأنها تحوي :
1-وظيفة أمين لكي  ترتبط مع وظيفة الكاربوكسيل الموجودة في المستقبل
2-ذرة أوكسيجين لكي ترتبط مع الهيدروجين الموجود في المستقبل
3-يفصل بين الأمين والأوكسيجين ذرتين أو أكثر من الكربون

كيف يمكن أن نجعل الدواء المنبه للكولين يؤثر فقط على مستقبلات معينة للأستيل كولين لتقليل أثاره الجانبية ؟
اضافة ميتيل الى احدى ذرات الكربون التي تفصل بين الأمين والأوكسيجين تجعل المركب يؤثر  على المستقبلات الموسكارينية فقط وليس النيكوتينية كما في حالة البيتانيكول الذي يستخدم لعلاج الاحتباس البولي والاضطرابات الهضمية وكذلك البيلوكاربين الذي يستخدم لعلاج الغلوكوما وجفاف الفم

كيف يمكن أن نجعل المركب يؤثر في حالات خاصة؟
1-البيلوكاربين يملك بنية حلقية وهو أول دواء استخدم في علاج جفاف الفم الناتج عن الأشعة ومتلازمة سجوغرين ولذلك تم تصميم مركبات مشابهة له مثل السيفيميلين الذي يملك بنية حلقية أيضا ويستخدم في علاج جفاف الفم
2-الزهايمر هو مرض ينتج عن نقص الأستيل كولين في الدماغ ولكي نعالجه علينا تصميم مركبات
أكثر انتقائية على مستقبلات الدماغ وقد تم ذلك من خلال اكتشاف مشتقات الأريكولين التي تحوي في بنيتها نواة ميتيل تتراهيدرو بيريدين مثل الكزينوميلين

التأثير المضاد للكولين :
ليكون الدواء مضادا للكولين عليه أن يكون مشابها للأستيل كولين في بنيته ليرتبط مع مستقبله ولذلك فان الأدوية المضادة للكولين تحوي شروط الارتباط بالمستقبل من أمين وأوكسيجين تفصل بينهما ذرات كربون ولكنها بنفس الوقت تحوي حلقات عطرية تجعلها أشدارتباطا مع المستقبل من الأستيل كولين وغير قادرة على تفعيل المستقبل واحداث تأثير

كيف يمكن أن نجعل الدواء المضاد للكولين يؤثر  على المستقبلات النيكوتينية فقط وليس الموسكارينية  للأستيل كولين لكي يسمح ذلك باستخدامه كمرخي عضلي ؟
يجب أن يحوي في بنيته وظيفتي أمين كما هو الحال مع السوكسينيل كولين والديكاميثونيوم

للحديث بقية...................
دمتم بخير ....................

ماهو تأثير الأدوية المنبهة للكولينcholinergic والأدوية المضادة للكولينanticholinergic على امتصاص الأدوية الأخرى؟

أولا- تأثير الأدوية المنبهة للكولين cholinergic:
ان ارتباط الأدوية المنبهة للكولين بمستقبلاتها في المعدة يؤدي الى تسريع الافراغ المعدي وبالتالي ينقص زمن بقاء الادوية في المعدة وهذا يؤدي الى انقاص امتصاص الأدوية التي تمتص بشكل أكبر في المعدة مثل مضادات الالتهاب غير الستيروئيديةNSAIDs والباربيتوراتbarbiturates كما أن ارتباط هذه الأدوية بمستقبلاتها بالأمعاء يؤدي الى زيادة حركة الأمعاء وبالتالي انقاص زمن تماس الأدوية مع جدار الأمعاء وبالتالي انقاص امتصاص كل الأدوية من الأمعاء

ثانيا -تأثير الأدوية المضادة للكولينanticholinergic:
ان ارتباط الأدوية المضادة للكولين بمستقبلاتها بالمعدة يؤدي الى حجب تأثير الأستيل كولين وبالتالي ابطاء الافراغ المعدي وزيادة زمن بقاء الأدوية في المعدة وهذا يؤدي الى زيادة امتصاص الأدوية التي تمتص بشكل أكبر في المعدة كما أن ارتباط هذه الأدوية بمستقبلاتها بالأمعاء يؤدي الى انقاص حركة الأمعاء وبالتالي زيادة زمن تماس الأدوية مع جدار الأمعاء وبالتالي زيادة امتصاص كل الأدوية من الأمعاء


السؤال الذي يدور في أذهاننا:
هل يوجد حل لهذا التداخل من وجهة نظر الكيمياء الصيدلية ؟

تحوي الخلايا  العضلية في المعدة والأمعاء  في داخلها على بروتينات الأكتين والميوزين وحتى يحدث تقلص الخلية العضلية يجب أن يرتبط الأكتين مع الميوزين وحتى يتم ارتباطهما يجب تدخل أنزيم هو البروتين كيناز 

الأستيل كولين والأدوية المشابهة له يمكن أن يرتبط بمستقبلات على سطح الخلية العضلية  لأنه يحوي مزايا عدة في بنيته منها وجود  مجموعة أمين موجبة الشحنة ترتبط بمجموعة الكربوكسيل ذات الشحنة السالبة في المستقبلات  وهذا الارتباط يؤدي الى التغير في شكل المستقبلات ويؤدي الى انفصال جزء منها يدعى البروتين Gqالذي يتجه داخل الخلية ويقوم  باضافة فوسفور الى أنزيم الفوسفوليباز مما يؤدي الى تفعيله ثم يقوم هذا الأنزيم بتحطيم الفوسفوليبيد الى مركبين هما الدي أسيل غليسرول والفسفاتيديل أينوزيتول تري فوسفات

    الدي أسيل غليسرول يرتبط مع أنزيم البروتين كيناز ويفعله                                       

الفسفاتيديل أينوزيتول تري فوسفات يقوم بتحرير الكالسيوم من مستودعاته بالخلية ويقوم الكالسيوم بالارتباط مع مركب الكالمودين ثم يقوم معقد كالسيوم كالمودين بالارتباط مع البروتين كيناز ويفعله

البروتين كيناز يقوم بتفعيل أنزيمات أخرى تقوم باضافة فوسفور الى الميوزين وبالتالي ارتباط الميوزين والأكتين وحدوث تقلص العضلات 

 ان حدوث  التقلص في العضلات المعدية  يؤدي الى افراغ محتويات المعدة من الطعام والأدوية  في الأمعاء وكما نعلم أن هناك أدوية من المفضل بقاءها فترة أطول في المعدة لتمتص بشكل أفضل  مثل الباربيتورات وNSAIDs

نستنتج أن الأستيل كولين والأدوية المشابهة له بالتأثير تقلل من امتصاص  الأدوية التي المكان الملائم لامتصاصها هو المعدة وبالتالي تقلل من تأثيرها الدوائي 

ان حدوث التقلص في عضلات الأمعاء يؤدي الى زيادة حركة محتويات الأمعاء من الطعام والأدوية  وعدم ترك فرصة لها لان تمتص بشكل جيد من جدار الأمعاء

نستنتج أن الأستيل كولين والأدوية  المشابهة له بالتاثير تقلل من امتصاص  الأدوية من الأمعاء وبالتالي تقلل من تأثيرها الدوائي 

الأدوية المضادة لتأثير الأستيل كولين مثل الأتروبين والهيوسين والكلينيديوم  تقوم بمنع ارتباط الأستيل كولين ومشابهاته بمستقبلات الخلايا العضلية وبالتالي منع حدوث التقلص العضلي

نستنتج أن الأدوية المضادة لتأثير الأستيل كولين تزيد  من امنصاص  الأدوية من المعدة والأمعاء وبالتالي تزيد من تأثيرها الدوائي


هل يوجد حل لهذا التداخل ؟

اذا كان المقصود من اعطاء الدواء سواء أكان منبها للكولين أو مضادا للكولين  هو التأثير على الجهاز الهضمي مثل التأثير المضاد للتشنج للكلينيديوم والتأثير المنبه لحركة الأمعاء للبيتانيكول فعلينا ضبط جرعات الأدوية التي نستخدمها بالتزامن مع هذه الأدوية

اذا كان المقصود من اعطاء الدواءسواء أكان منبها للكولين أو مضادا للكولين  هو ليس التأثير على جهاز الهضم انما على نسج أخرى مثل الجهاز البولي  فيمكننا التفكير بمركبات اصطفائية على تلك النسج و لا تؤثر على الجهاز الهضمي  

التداخلات على مستوى الاستقلاب
وهي أن يؤثر دواء في استقلاب دواء أخر زيادة أو نقصانا
مثال على ذلك  الأدوية التي تحفز أنزيمات السيتوكروم 750 المسؤولة عن استقلاب بعض الأدوية مما يؤدي الى زيادة استقلابها وخفض تركيزها بالدم وبالتالي تأثيرها الدوائي
ومن أشهر الأدوية المحفزة لأنزيمات السيتوكروم أوكسيداز الفينوباربيتال


السر القادم ان شاء الله :
ماالسر أن الفينوباربيتال ينشط أنزيمات السيتوكروم أوكسيداز وبالتالي يزيد استقلاب بعض الأدوية وينقص من تأثيرها الدوائي؟

السلام عليكم...


شكرا كتير عالمعلومات المفيدة

وبانتظار المزيد

السر الذي يجعل الفينوباربيتال ينشط أنزيمات cyp450وبالتالي يزيد استقلاب بعض الأدوية وينقص من تأثيرها :


هناك العديد من محرضات أنزيمات الكبدية CYP450وتعتمد ألية التحريض على زيادة اصطناع هذه الأنزيمات عن طريق زيادة التعبير الجيني عن هذه الأنزيمات داخل الخلية الكبدية
وحسب نوع هذه المحرضات يتم تحريض نوع معين من هذه الأنزيمات وليس كلها
أشهر هذه المحرضات هو الفينوباربيتال ومشابهاته المحرضة  مثل الفينيتوئين
يحوي دنا الخلية الكبدية على مجموعة تسلسلات هي المورثات المسؤولة عن اصطناع  أنزيمات الCYP450كما يحوي الدنا أيضا على تسلسلات مسؤولة عن تنشيط تلك المورثات ومن هذه التسلسلات المنشطة هناك تسلسل يدعى التسلسل المستجيب للفينوباربيتال
عندما يدخل الفينوباربيتال أوأحد مشابهاته المحرضة الى الخلية الكبدية يقوم بألية غير مفهومة  بتنشيط أنزيمات الفسفاتاز والكيناز التي تقوم بتنشيط بروتينات هي البروتين النووي NFوالبروتين المستقبل للريتينوئيد RXRوالبروتين المستقبل للأندروستانCAR
ان ارتباط هذه البروتينات بالتسلسل المستجيب للفينوباربيتال يؤدي الى تنشيط المورثات المسؤولة عن اصطناع أنزيمات الCYP450و بالتالي زيادة كمية هذه الأنزيمات وبالتالي زيادة استقلاب الأدوية التي يتم استقلابها بهذه الأنزيمات فتنقص نسبتها في الدم وبالتالي ينقص تأثيرها الدوائي


الحل لهذا التداخل يتعلق بجانبين :
الجانب الأول هو جانب كيميائي صيدلاني يهدف الى البحث عن تفسير للألية غير المفهومة لتنشيط الفينوباربيتال لأنزيمات الكيناز والفسفاتاز بهدف اجراء تعديل على بنيته الكيميائية مما يسمح  لنا بمنع تحريضه لأنزيمات الCYP450


الجانب الثاني هو أنه عند اعطاء الفينوباربيتال أوأحد مشابهاته  المحرضة  مع دواءأخر يستقلب بالCYP450يجب زيادة جرعة هذا الدواء 


الأسرار التالية ان شاء الله:
ماالسر الذي يجعل الفينوباربيتال يحرض أنزيم الغلوكورونيل ترانسفيراز مما يسمح باستخدامه في علاج اليرقان الولادي ؟

ماالسر الذي يجعل الألوبورينول يثبط أنزيم كزانتين أكسيداز مما يسمح باستخدامه في علاج النقرس ؟

معلومات جداً مفيدة وبتحسسنا قديش كنا عم نحفظ مسلّمات.....مع أنها في الواقع لها تفسير


عندي سؤالين:

شو عندك نصائح حول كتب أو مواقع مفيدة حول أمور مهمة من هالنمط والتي غابت عن مناهجنا أو عن تفكيرنا


والسؤال الثاني:

سمعت من فترة قصيرة لأول مرة بحياتي أن مضادات التشنج (أدوية المغص) لا تعطى مع مضادات الإقياء....... التفسير حسب الفيزيولوجيا التي يعمل عليها كلا الداوئين أو أيضاً بسبب البنية الكيميائية لهالمركبين ؟؟؟


هالمعلومة مهمة جداً جداً وخاصة أن هالنمط من الادوية OTC فوارد كتير تنوصف مع بعضها دون انتباه لهالناحية





شكر الله جهودك

أهلا بك golden pill سررت بمشاركتك

أولا بالنسبة لسؤالك حول التداخل بين أدوية المغص ومضادات الاقياء فهذا يتعلق بنوع مضاد الاقياءوالية عمله  فبعض مضادات الاقياء تقوم بزيادة حركية الامعاء وهذا مايتعارض مع الفعل المضاد للتشنج لأدوية المغص (مضاد التشنج ) ومثال على ذلك حاصرات الدوبامين مثل الميتوكلوبراميد الذي يؤدي بحجبه لمستقبلات  للدوبامين في الأمعاء والمعدة  الى زيادة الأستيل كولين وبالتالي زيادة حركة الأمعاء والمعدة وهذا فعل مضاد لتأثير مضاد التشنج

أما مضادات الاقياء التي لاتؤدي في الية عملها الى زيادة حركة الامعاء فلا حرج في استخدامها مع مضادات التشنج ومثال عليها حاصرات مستقبلات  السيروتونين 5ht3التي بالعكس تنقص من حركة الامعاء ومن أشهرها الاوندانستيرون المعروف تجاريا في سوريا باسم دي فوميت

ثانيا بالنسبة للمراجع

فانصحك بكتاب foye principles of midicinal chemestry

بالاضافة الى كتب علم الأدوية الجزيئي 

التي يمكن أن تحصل عليها من المكاتب أومن الأنترنت

السر الذي يجعل الكلوبيدوغريل يتداخل مع مثبطات مضخةالبروتون (مثل الأوميبرازول) و الكلاريثرومايسن والأتورفاستاتين

الكلوبيدوغريل هوطليعة دواء يتحول في الكبد الى شكله الفعال بواسطة نوع من  أنزيمات السيتوكروم أوكسيداز CYP450من خلال أكسدة نواة التيوفين التي يحويها في بنيته ليتحول الى أوكسوكلوبيدوغريل الذي يتعرض للأكسدة مرة  أخرى بأنزيمات الCYP450ويؤدي ذلك الى فتح نواة التيوفين وتحولها الى مجموعة سلفهيدريل وهذه المجموعة تقوم بتشكيل رباط ثنائي سلفيد مع مستقبلات الأدينوزين ADPوهذا الرباط يمنع ارتباط الأدينوزين بمستقبلاته

هناك بعض الأدوية مثل الكلاريثرومايسين والاريثرومايسين تثبط نوع الأنزيمات CYP450
المسؤولة عن تحويل الكلوبيدوغريل الى شكله الفعال  وهذا يؤدي الى انقاص تأثير الكلوبيدوغريل كثيرا

بعض الأدوية مثل الأتورفاستاتين ومثبطات مضخة البروتون يتم استقلابها بنفس نوع الأنزيماتCYP450المسؤولة عن تفعيل الكلوبيدوغريل فتتنافس تلك الأدوية  مع الكلوبيدوغريل على الارتباط بهذه الأنزيمات فيقل تفعيل الكلوبيدوغريل ويقل تأثيره

شكراً على المعلومات على هذا التداخل الهام ..

المشكلة صيادلة هذه الأيام ...

بتجيون وصفة طويلة عريضة ....ولا بيفكروا للحظة يعذبوا  حالون ويفكروا إذا في تداخل بين الأدوية 

لأن بيكون عقلهم مشغول بأرباح الوصفة ...